為了下一代生育健聽的兒女,聽損家庭都該讀讀這篇,最全的聽力損失遺傳科普!

時間:2018年07月15日  信息來源:人工耳蝸網 錄入:admin

耳聾


為了下一代生育健聽的兒女,聽損家庭都該讀讀這篇,最全的聽力損失遺傳科普!

作者簡介    袁慧軍,“中國遺傳性耳聾基因研究戰略聯盟”首席科學家,第三軍醫大學西南醫院醫學遺傳中間主任,研究員,博士生導師,國家卓異青年基金獲得者。中國遺傳學會理事,中華醫學會醫學遺傳學專業委員會常務委員,中國遺傳學會遺傳咨詢專業委員會委員,中國遺傳學會基因組學專業委員會委員,中華醫學會耳鼻咽喉-頭頸外科分會力學專業委員會委員。從事遺傳性耳聾基因研究20年,在國際上首次發現了3個遺傳性耳聾新基因(PCDH15,PRPS1和SMAC),取得了多項有國際影響力的研究成果,2012年榮獲第五屆“全國良好科技工作者”稱號。

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本文摘自“中國力語言康復科學雜志”

最新研究效果注解,現階段我國人群攜帶遺傳性耳聾致病基因突變的比例約為12%,即每100人中有12人攜帶可導致遺傳性耳聾的基因缺陷。2008~2010年我國天賦性耳聾發生率分別為1.99‰、2.15‰和2.19‰,即每1000個復活兒中就有2~3名聾兒,其中一半以上的復活聾兒是由致聾基因突變導致的遺傳性耳聾。假如不進行科學的干預和引導,這些家庭極有可能再次生育聾兒,有血緣關系的家族其他成員也存在生育聾兒的風險。必要分外細致的是,生育遺傳性耳聾患兒的伉儷絕大部分力正常。現階段40%以上的復活聾兒可以通過產前診斷得到預防,本文擬就聾兒家長及康復工作者高度關注的幾個題目分享最新的科學研究進展及相干知識。

一、科學家通過耳聾遺傳檢測研究發現了什么?對耳聾患者及其家庭有何幫助?

截止2015年8月,全球的科學家通過大量遺傳檢測研究發現了200多個基因的功能非常與人類耳聾相干。1992年英國科學家發現了可引起I型Waardenburg綜合征(耳聾、虹膜異色和眼距增寬)的致病基因PAX3和可引起Norrie病(耳聾和眼盲)的致病基因NDP,1993年美國科學家發現線粒體12S rRNA基因A1555G突變可引起氨基糖甙類藥物高度敏感性耳聾,1995年發現了第一個非綜合征型耳聾基因-POU3F4,1997年發現DFNB1致聾基因GJB2及DFNA1致聾基因DIAPH1。20世紀90年代末,美國哈佛大學兒童醫院等已將耳聾遺傳檢測列為常規臨床基因診斷項目,解放軍總醫院自2004年起在國內率先輩行了GJB2、SLC26A4、線粒體基因A1555G臨床耳聾遺傳檢測及產前診斷服務。

通過耳聾遺傳檢測,可以幫助耳聾患兒家庭找到耳聾病因,揭示遺傳規律,展望再發風險,為遺傳性耳聾家庭成員提供可靠的遺傳咨詢,通過產前診斷可以展望胎兒力狀態、預防聾兒出生。耳聾遺傳檢測還可幫助臨床大夫展望疾病的發生、發展過程,從分子水平揭示疾病的發病機制,為遺傳性耳聾的診斷治療與藥物設計提供理論依據。

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二、耳聾的遺傳體例是什么?再發風險有多高?

以耳聾為唯一癥狀的非綜合征型耳聾占遺傳性耳聾總數的70%。非綜合征型耳聾重要為孟德爾單基因遺傳病,按遺傳體例分為常染色體顯性遺傳(DFNA)、常染色體隱性遺傳(DFNB)、X-連鎖(DFNX)、Y-連鎖(DFNY)和線粒體遺傳,命名上后面的數字透露表現基因定位時間的順序(DFNA1、DFNA2、DFNA3等)。DFNA占遺傳性耳聾的15%~18%,DFNB占80%,DFNX占1%,線粒體遺傳<1%,DFNY罕見報道。

對于常染色體顯性遺傳非綜合征型耳聾(DFNA),先證者(家系中第一個被確診為耳聾的人)的怙恃也是患者的幾率較大。先證者同胞的發病風險依靠于先證者怙恃的遺傳狀態,假如先證者的怙恃之一有突變等位基因,則其同胞的發病風險為50%,如雙親均為雜合子患者,則其同胞發病的風險為75%,先證者的子女發病風險為50%,男女患病機會均等。

對于常染色體隱性遺傳非綜合征型耳聾(DFNB),先證者的怙恃多為擁有正常力的耳聾致病突變基因攜帶者,再次生育厥后代25%為耳聾患者。先證者的每個同胞有25%的幾率為耳聾患者,50%的幾率是正常力的攜帶者,25%為正常人。但假如已確認該同胞力正常,則該同胞有2/3的幾率為攜帶者。先證者與正常人婚配的子女100%為攜帶者,先證者與正常力的攜帶者的子女50%為耳聾患者,先證者與攜帶雷同致聾基因的耳聾患者結合的子女100%為耳聾患者,男女患病機會均等。

對于X-連鎖隱性遺傳非綜合征性耳聾(DFNX),如父親正常,母親為攜帶者時,子女中兒子有1/2機會患病,女兒無患病風險,但有1/2機會為攜帶者;如父親患病,母親正常時,子女中兒子無患病風險,女兒悉數為攜帶者。對于X-連鎖顯性遺傳非綜合征性耳聾(DFNX),如父親正常,母親患病時,如母親為雜合子,子女中兒女均有1/2機會患病,如母親為純合子,子女中兒女悉數患病;如父親患病,母親正常時,子女中兒子無患病風險,女兒悉數患病。

對于線粒體基因突變導致的耳聾,其再發風險率的估計比較復雜,帶有突變線粒體DNA(mtDNA)的個體是否發病受很多因素影響,與突變的性子和緊張程度、突變mtDNA所占比例、核基因產物的調節以及不同組織細胞的能量閾值均有肯定關系。對于均質性的A1555G、C1494T突變,吻合經典的母系遺傳體例,mtDNA的突變可通過母親傳給子女,子女男女均可發病,但只有女性可將突變的mtDNA繼承傳給下一代,而男性則不再下傳。先證者所有的母系親屬均攜帶線粒體A1555G、C1494T突變,屬高危人群。母系親屬中男性的子女均不攜帶線粒體A1555G或C1494T突變,不會發病。對于非均質性的線粒體A7445G點突變,其母體卵細胞突變型mtDNA與野生型mtDNA并存,mtDNA在細胞的復制星散過程中發生遺傳漂變,導致子細胞出現三種基因型:均質性的突變體mtDNA、均質性的正常mtDNA及非均質性的mtDNA,得到較多突變型mtDNA的子女易患病,而得到較多野生型mtDNA的子女則不易患病,類似多基因病的非孟德爾遺傳體例,厥后代疾病再發風險率很難正確展望。

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三、聾兒長大后,假如選擇另一位障人士做配偶,能生出力正常的孩子嗎?

在大多數情況下,耳聾患者之間的同癥婚配可以生育力正常的子女。對于在耳聾人群中常見的隱性遺傳性耳聾,通過基因檢測,只要夫妻雙方攜帶的耳聾基因缺陷不一樣,即能生出力正常的孩子。必要細致的是這類孩子雖然力正常,但會是多種耳聾基因缺陷的攜帶者,孩子長大后需與配偶做周全的耳聾遺傳檢測引導生育。對于在耳聾人群中相對少見的顯性或線粒體遺傳性耳聾,子女患耳聾的風險大于或等于50%。做好孕前及孕早期的耳聾遺傳檢測對確保每個障家庭生育力健康的子女至關緊張。

四、假如一個家庭生育了一個聾兒,其家族中哪些人會面臨生育聾兒的風險?

以耳聾人群中常見的隱性遺傳性耳聾為例,假如一位聾兒檢測到SLC26A4或GJB2兩個基因突變,且兩個突變分別來自父親和母親,則該聾兒的怙恃再生育時會有25%的幾率生育聾兒,在懷孕12~26周行產前基因診斷,可以展望胎兒的力狀態。該聾兒往后的配偶也應進行SLC26A4或GJB2基因突變檢測,避免生育耳聾子女。此外,與該聾兒怙恃有血緣關系的所有親屬均有可能攜帶SLC26A4或GJB2基因突變,有生育耳聾子女的風險,對與該聾兒的怙恃有血緣關系的親屬本人及其配偶進行SLC26A4或GJB2基因檢測和遺傳咨詢引導,有助于盡早發現傷害因素,避免生育耳聾子女。

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五、哪些比較常見的基因與非綜合征型耳聾有明確的關系?遺傳體例如何?

根據耳聾基因檢測大數據分析,發病率排在前10位的非綜合征型耳聾致聾基因包括:GJB2,SLC26A4,MYO15A,OTOF,TRIOBP,MYO7A,PCDH15,LOXHD1,OTOG,CDH23,其中OTOF是神經病的致聾基因。這10個致聾基因的遺傳體例均為常染色體隱性遺傳。

六、常見的耳聾綜合征有哪些?遺傳體例及其致病基因如何?

耳聾患者伴有其他器官或體系的非常稱為綜合征型耳聾,如皮膚非常角化、色素非常缺失或過度沉著;視網膜色素變性、高度近視、斜視、夜盲等;發育畸形,如顱面部畸形、脊柱四肢、手指、足趾的非常等。臨床上較為常見的綜合征型耳聾包括以下3種。

①Waardenburg綜合征(天賦性耳聾眼病白額發綜合征):是天賦性耳聾中較常見的一種,約占所有天賦性耳聾的2%,重要為常染色體顯性遺傳,幾乎100%外顯,但體現度各異,致病基因包括PAX3、MITF、SOX10和EDNRB等。臨床特性為前額白發,鼻根增寬,內眥外移,虹膜異色及耳聾,力損害可出現于20%~30%的患者,單側或雙側,程度不一。根據內眥是否外移分為兩型,內眥外移為I型,否則為Ⅱ型。

②Treacher-Collins綜合征(頜面骨發育不全及耳聾綜合征):常染色體顯性遺傳,呈不同程度的外顯,致病基因包括TCOF1、POLR1D和POLR1C。近60%的病例可由復活基因突變引起,臨床上可見散發病例。其特性為:眶上緣和顴骨發育差甚至缺如,雙側對稱,乳突氣化差或顯明硬化,鼻竇小或完全不發育,兩眶距過寬,下頜骨踝狀突緊張發育不全;眼部體現為瞼裂短、外方下斜,下瞼外1/3通常缺如,約折半患者睫毛少或缺如,下淚點及瞼板腺可缺如;耳部畸形體現為耳廓杯狀、下斜或低位至下頜骨角,多數患者外耳道狹窄且扭曲,約1/3的患者外耳道缺如;多數病例中耳腔狹窄甚至為結締組織所充填,小骨畸形,前庭耳蝸畸形或部分缺如,乳突發育差甚至氣房缺如。

③Usher綜合征(耳聾-視網膜色素變性綜合征):常染色體隱性遺傳,致病基因包括MYO7A、USH1C、CDH23、PCDH15、SANS、CIB2、USH2A、GPR98、WHRN、CLRN1和PDZD7。大多數患者在出生時即有感音神經性耳聾,出生后至20歲之前出現視網膜色素變性。由色素性視網膜炎引起的視覺損害在10歲前常不顯明,眼底鏡檢查難以發現,但視網膜電圖(ERG)可以發現小至2~4歲兒童的感光體系功能的細小非常。Usher綜合征依臨床體現分為3個亞型:Ⅰ型為天賦性重度或極重度感音神經性耳聾,伴有前庭功能停滯,體現為患者活動功能的發育(坐立及行走)晚于正常兒童,色素性視網膜炎發生于10歲前。Ⅱ型體現為天賦性中重度耳聾,前庭功能正常,色素性視網膜炎發生于10~20歲。Ⅰ、Ⅱ型之間在眼科方面的臨床體現區別不大,但Ⅰ型患者夜盲的出現比Ⅱ型要早。Ⅲ型常體現為進行性力損害和前庭功能停滯,變異較大。Ⅰ型和Ⅱ型Usher綜合征比較常見,各占40%~45%,Ⅲ型則較少見,占5%--15%。

七、耳聾遺傳檢測對展望人工耳蝸植入后的結果有幫助嗎?

據國外文獻報道,約7%的重度、極重度耳聾患者人工耳蝸植入后覺改善結果不佳,臨床上迫切必要開發新的技術在人工耳蝸植入術前展望植入結果。耳聾遺傳檢測有助于正確判斷耳聾的病變部位(毛細胞、帶狀突觸、螺旋神經節神經元、覺傳入神經纖維等),因此對展望耳聾患者人工耳蝸植入后覺改善結果會有肯定幫助,尤其是對神經病患者人工耳蝸植入后結果的展望,其臨床意義不容忽視。

OTOF基由于神經病致病基因之一,編碼囊泡突觸轉運蛋白Otoferlin,是內毛細胞突觸前結構的組成部分,影響內毛細胞突觸囊泡的遞質釋放,OTOF基因缺陷所致神經病患者體現為天賦性極重度聾,發病早期其耳聲發射(OAE)正常,性腦干反應(ABR)非常。因OTOF基因缺陷所致神經病的病變部位僅涉及內毛細胞突觸前結構,人工耳蝸植入結果較好。因此,對神經病患者進行耳聾遺傳檢測將有助于展望人工耳蝸植入后覺改善結果。表1列舉了國內皮毛關研究的效果,初步揭示了耳聾致病基因缺陷與人工耳蝸植入結果的關系,雖然研究的病例數還不夠多,要得出周全而明確的結論還有待于進一步觀察,但這些有益的探索將為遺傳性耳聾臨床“精準治療“提供全新的技術手段。

表1.耳聾致病基因與人工耳蝸植入結果展望

基因                      蛋白功能                  耳聾類型          CI植入結果

GJB2                 離子通道蛋白             天賦性耳聾              好

SLC26A4           離子通道蛋白              天賦性耳聾             好

OTOF                  突觸傳遞                    神經病               好

CDH23               細胞結構蛋白              耳聾綜合征            好

MYO7A              細胞動力蛋白              耳聾綜合征            好

KCNQ1              離子通道蛋白               耳聾綜合征          好

TMC1                       未知                     遲發性耳聾           好

COCH                細胞結構蛋白             遲發性耳聾           好

LOXHD1               纖毛蛋白                 天賦性耳聾           好

MYH9                 細胞動力蛋白             遲發性耳聾         不確定

POU3F4                 轉錄因子                天賦性耳聾         不確定

TMPRSS3                 未知                     遲發性耳聾        不確定

CHD7                     轉錄因子                 耳聾綜合征           差

TIMM8A            線粒體蛋白轉運            耳聾綜合征           差

八、耳聾遺傳檢測的需要性

擁有健康的子女是每個家庭的期望,研究數據注解我國每100人中至少有12人攜帶可導致遺傳性耳聾的基因缺陷,無論是力正常的伉儷照舊障伉儷,做好孕前及孕早期的耳聾遺傳檢測對確保每個家庭生育力健康的子女至關緊張。目前臨床上廣泛開展的常見耳聾基因診斷包括GJB2(DFNB1,DFNA3),SLC26A4(DFNB4),線粒體12S rRNA基因A1555G或C1494T點突變。

約15%~20%的語前聾患者可發現GJB2基因突變,對此基因進行檢測不僅對遺傳性力損害臨床診斷和遺傳咨詢有緊張幫助,還對力康復措施的選擇有引導作用。有資料注解,GJB2基因突變陽性的耳聾患者人工耳蝸植入后力康復結果較陰性者更好。

約11%~15%的語前聾患者與SLC26A4基因突變有關,對于臨床上顳骨CT提醒前庭導水管擴大的耳聾患者應進行SLC26A4基因突變檢測,在此類患者中,90%以上的患者可找到明確的致病突變。

對氨基糖甙類藥物高度敏感的線粒體12S rRNA基因A1555G和C1494T點突變在中國聾人群體的檢出率共約4.4%,此突變檢測在對患者明確病因的基礎上,可對其他未患病的母系成員起到警示及預防作用。

隨著新一代測序技術的推廣應用,可同時檢測幾百個耳聾相干基因的大規模平行測序技術也開始走向臨床服務階段。

若家庭中致聾基因突變已被確定,高風險妊娠的產前診斷可通過胎兒細胞DNA分析進行,胎兒DNA可通過羊膜穿刺(通常在孕15~18周時進行)或絨毛膜取樣(通常在孕10~12周進行)獲得,最新的耳聾無創產前診斷技術也會在1~2年內服務于臨床。對于明確致聾基因突變反復孕育聾兒的家庭,胚胎植入前遺傳學診斷(PGD技術)可以幫助孕婦篩選正常胚胎植入子宮,以避免反復流產的痛楚。

九、近五年耳聾遺傳檢測方法有哪些新進展?

受限于第一代測序技術有限的通量和高昂的成本,在曩昔的十幾年中,臨床常規耳聾基因診斷服務僅限于GJB2和SLC26A4兩個常見耳聾基因及線粒體基因1494、1555兩個位點,遠不能知足臨床需求。近十年來新一代高通量測序技術得到迅猛發展,其中最主流的檢測技術包括全外顯子組測序(whole exome sequencing,WES)和疾病相干基因大規模平行測序技術(massively parallel sequencing,MPS),因為疾病相干基因平行測序的高效性以及探求特定基因集變異的周全性,MPS近年來已成為鑒定致病基因的主流技術。

MPS技術應用于耳聾基因檢測始于2010年,美國愛荷華大學臨床醫學院耳鼻咽喉科Richard Smith教授的研究小組開發了包含54個耳聾基因的MPS檢測技術,目前已升級到85個基因;2011年以色列特拉維夫大學的Karen Avraham教授的研究小組開發了包含85種人類耳聾基因和161種小鼠耳聾基因的MPS檢測技術;2012年美國Emory大學林曦教授的研究小組報道了行使cDNA探針技術研發的耳聾芯片,旨在進一步降低目標序列捕捉及測序的成本。2013年6月在美國斯坦福大學召開的第九屆力和聾病分子生物學會議上,解放軍總醫院袁慧軍團隊首次發布了耳聾基因HL-438高通量檢測平臺,能夠對438個耳聾相干基因同時進行單核苷酸變異(SNV)和拷貝數變異(CNV)的檢測,目前,這一檢測平臺已更新到675個基因,其中1/3是明確的人類耳聾致病基因,2/3是模式生物耳聾模型研究或旌旗燈號通路功能研究提醒的潛在的耳聾新基因,但尚未在人類耳聾患者中證明的基因。

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十、現階段中國的耳聾遺傳檢測水平在國際上處于什么地位?

因為耳聾基因研究和臨床基因診斷所面臨的偉大挑釁,中國的耳聾遺傳學家在曩昔的十年中一向在探索建立一整套高效、低成本的耳聾基因缺陷自有檢測技術。在耳聾遺傳檢測新技術的開發、耳聾大樣本高通量基因檢測及遺傳變異數據庫建設方面,中國已處于國際領先水平。2013年9月,五十多個從事耳聾基礎研究的科學家團隊及臨床耳科學專家團隊齊聚濟南,倡議成立“中國遺傳性耳聾基因研究戰略聯盟”,在不到兩年的時間里,戰略聯盟各研究團隊完成了覆蓋31個省、市、自治區近2萬例耳聾大樣本的臨床資料和血樣采集,完成了1萬例耳聾樣本及3000例地域匹配力正常對照個體的675個耳聾相干基因遺傳變異檢測,通過賡續優化NGS大數據生物信息學分析方法,建立了一整套適用于中國耳聾病例的高通量基因檢測診斷流程和標準,繪制了中國人群大規模耳聾基因遺傳變異數據庫,為全球臨床耳聾基因診斷數據的分析解釋提供了海量新信息,為臨床耳聾遺傳咨詢提供了可靠的科學依據,將臨床耳聾基因診斷率提拔到了一個全新的高度。通過以上研究工作的開展,可以預見將來十年,作為耳科學領域最為熱門的龐大研究課題,在遺傳性耳聾致病基因鑒定的創新研究、大規模耳聾遺傳變異數據庫建設以及臨床耳聾基因診斷技術的創新發展等領域,中國將走活著界前列。

(作者:佚名 編輯:admin)
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